《三毛流浪记2006》以三毛为主角，展现了他在旧上海的艰难求生历程。三毛是个孤儿，无依无靠，只能在街头流浪。他遇到了同样生活困苦的小伙伴，大家相互扶持。在这个过程中，三毛经历了无数的磨难，他曾被流氓欺负，被迫去做苦力，但始终保持着善良和乐观。他渴望有一个温暖的家，能吃饱穿暖。一次偶然机会，三毛进入了富人家，但却因不适应富家生活和善良的本性，又回到了街头。他还见证了社会的种种不公和黑暗，却依然坚守内心的正义，用自己的方式帮助着身边同样可怜的人。