《电锯惊魂10》故事紧接第一部，此时约翰·克莱默被诊断出患有脑癌晚期，在经历了一场失败的实验性治疗骗局后，他决定展开复仇。约翰伪装成病人混入骗子们的治疗场所，精心设计一系列恐怖陷阱。他先让骗子医生劳伦斯·戈登协助自己，将那些参与骗局的人一个个引入陷阱。其中，有贪婪的主刀医生，他被绑在一个布满尖刺的旋转装置中，只有在规定时间内解开复杂谜题才能逃生；还有唯利是图的护士，面临着被强酸腐蚀的危险。约翰巧妙布局，让这些人在生死边缘挣扎，为自己的恶行付出代价。最终，约翰成功惩罚了所有骗子，也再次证明了自己“竖锯”的恐怖威名。