《恶搞之家第六季》围绕格里芬一家展开，父亲彼得是个头脑简单的胖子，母亲露易丝善良且有主见，女儿梅格常因外貌和性格被人忽视，儿子克里斯肥胖又笨拙，小儿子斯蒂威聪明邪恶妄图统治世界，宠物狗布莱恩则是一只会说话、有文化的狗。这一季中，各种无厘头又搞笑的故事不断上演。比如彼得为了证明自己的男子气概参加了一场荒唐的比赛；斯蒂威和布莱恩开启了一段疯狂的冒险之旅，途中遭遇各种奇葩状况；梅格终于迎来了一次可能改变自己人气的机会，但结果却依旧令人捧腹。每一集都充满了对社会现象、流行文化的恶搞与讽刺，以夸张荒诞的情节带来持续不断的笑点。